人类身体内有一支强大的“免疫军队”——CD8+ T细胞，它们本该是清除异常细胞的“杀手锏”，却往往在面对复杂的实体肿瘤时失去战斗力。
这背后的关键“帮凶”，竟是肿瘤细胞的线粒体。近日，中国科学院国家纳米科学中心研究团队，开发了一种名为mitoNIDs的纳米降解剂，能精准诱导肿瘤细胞“自毁”线粒体，或增强CD8+ T细胞对肿瘤细胞的杀伤效率。
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为什么“免疫战士”打不过肿瘤？
近年来，研究人员发现肿瘤细胞的线粒体不仅仅是“能量工厂”，还与抗免疫有关。
肿瘤细胞会构建一个“冷漠”的微环境，抑制免疫信号、夺走营养、屏蔽攻击路径。这种状态被称为“免疫抑制”，是许多免疫疗法疗效不理想的根源。
因此，线粒体越丰富的肿瘤细胞，面对CD8+ T细胞的杀伤越“顽强”，而线粒体较少的肿瘤更容易被清除。
线粒体就像肿瘤细胞的“护身符”，它在支撑肿瘤代谢的同时，也削弱了免疫系统的“致命一击”。
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▲CD8+ T更倾向于杀伤线粒体含量较低的肿瘤细胞
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细胞内的“牵线搭桥术”
要精准打击线粒体，不能靠药物“乱打一通”，而是要引导它自己走向灭亡。
纳米诱导临近技术，好比是一种“牵线搭桥技术”：假设想让某个蛋白A被降解，但它在细胞中很稳定，那我们就找来一个纳米结构充当“中间人”，一头抓住A，另一头拉来一个“拆解工”蛋白，当三者靠得足够近时，就像火花碰到了油桶，降解程序被激活。
利用纳米材料，人为将两个原本距离较远的生物分子拉近距离、制造空间邻近关系，从而诱导特定生物反应发生。
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为线粒体“量身打造”
mitoNIDs是一种由金纳米颗粒构建的双功能纳米系统，一端装载线粒体靶向肽，可精准进入癌细胞并定位线粒体，另一端则连接自噬相关蛋白LC3识别肽，用于触发细胞内的自噬机制。
通过这两端的“牵线搭桥”，mitoNIDs能够在细胞内部诱导线粒体与自噬系统的空间临近，从而启动线粒体的选择性自噬过程。
▲纳米诱导临近剂选择性降解肿瘤细胞线粒体的过程
在mitoNIDs诱导肿瘤线粒体降解后，CD8+ T细胞的战斗力会从三个方面得到提升——
“亮明身份”：肿瘤细胞表面的MHC-I分子增多，更容易被T细胞识别锁定；
“削弱抵抗”：肿瘤细胞内部的抗凋亡蛋白BCL-XL减少，面对免疫攻击时更容易“认输”；
“激活盟友”：线粒体降解过程中释放的“信号分子”溶血磷脂酰肌醇，可以让T细胞变得更活跃、更强壮。
▲纳米诱导临近剂精准诱导肿瘤细胞“自毁线粒体”增效免疫治疗
在三种小动物肿瘤模型中，mitoNIDs与多种免疫疗法联手，展现出显著增强的肿瘤抑制效果，今后仍需在临床试验中进行验证。
未来，类似的纳米“牵线搭桥”工具可能会被用于更多疾病，包括自身免疫病、神经退行性疾病甚至代谢紊乱，让人类在分子尺度上实现对生命过程的精准干预。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41565-025-01909-0
来源：中国科学院国家纳米科学中心
责任编辑：曹旸